王洁：免疫治疗的罕见毒副作用

晚期肺癌的治疗经历了几个阶段，20世纪40年代是化疗，到90年代开展靶向治疗，如今是免疫治疗。免疫治疗带来肿瘤治疗的革命性进展，但这些治疗方式都将继续发挥作用，无法取代。

免疫治疗中近几年发展迅速，其中免疫检查点抑制剂异军突起。2016年、2017年ASCO盘点研究进展时，免疫治疗都是作为十大进展之一。免疫检查点抑制剂引领了肿瘤免疫治疗2.0时代，为患者带来曙光。免疫治疗的相关研究展示出较好的治疗前景，但是也面临很多问题，如单药治疗是否需要选择人群，以及如何与其他药物联合（同步、序贯），而且在不良反应（AE）管理方面也没有太多经验。

化疗和靶向治疗对正常细胞和癌细胞都有杀伤作用，因此治疗中会出现一系列副反应。靶向治疗针对特定的驱动基因，重要脏器如心脏、神经系统没有驱动基因，因此这些脏器的副反应非常小。免疫治疗针对免疫系统，副反应是免疫系统激活导致的独特AE。免疫治疗出现的某些AE或许类似其他治疗模式，但是相似的AE有着不同的机制，需要不同的管理办法。

免疫相关不良反应（IRAE）是通过靶向CTLA-4和PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断剂使用，产生的一系列因T细胞组织浸润而导致的独特的毒性反应。有临床研究报道，受损皮肤和内脏的免疫组化显示CD4和CD8 T细胞浸润，并且高度激活的效应细胞与AE发生有相关性。

PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有独特的AE谱，AE可能累及各种器官，如皮肤、胃肠道、肝、内分泌，及其他少见炎症反应，以皮肤毒性最常见。研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗安全性优于化疗，治疗相关AE发生率较低，3/4级发生率为10%-20%；PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗相比单药治疗，治疗相关AE发生率升高，但耐受性良好。一项随机临床研究的系统回顾及meta分析，纳入9项研究5353例患者的相关数据，发现实体肿瘤治疗中，Nivolumab/Pembrolizumab比标准治疗的所有级别的AE风险降低12%，3/4级AE风险降低61%。

对于PD-1和PD-L1抑制剂，理论上认为PD-L1抑制剂的副反应比PD-1抑制剂轻。一项汇总分析对比了PD-1与PD-L1抑制剂，结果显示，两者的AE发生率相似，3-5级AE发生率没有差异。但是这些研究患者基线特征、治疗线数以及PD-1/PD-L1治疗时间等不明确，安全性分析可能存在一定偏倚。

研究显示，大部分Nivolumab治疗相关性AE发生在开始治疗的1-6个月内。这些IRAE大部分是可逆的，内分泌毒性恢复时间更长一些。

尽管IRAE最常发生的部位为皮肤、胃肠道、肝、内分泌、肺、肾等，但是要警惕罕见部位AE、IRAE可能发生在任何一个器官，除非已经发现病因，一些症状的产生要考虑IRAE的可能。

罕见毒性1：心肌炎

有报道，一例73岁转移性黑色素瘤女性患者，无自身免疫性病史和过敏史，无心脏病史。患者经过3线Pembrolizumab治疗，8周时病情稳定，15周时出现进行性呼吸困难，诊断为心肌炎。患者经过强的松以及针对心衰的治疗后，症状缓解，Pembrolizumab永久停药。另外一例65岁转移性黑色素瘤女性患者因胸痛、呼吸困难、乏力入院，入院12天开始第1剂Nivolumab+Ipilimumab联合治疗，常规检测发现有心肌炎、肌炎伴横纹肌溶解，24小时内心电图显示有重度损害，最终在24小时内死亡。

罕见毒性2：脑炎

有报道，一例64岁转移性黑色素瘤男性患者，3线Pembrolizumab治疗后，12个月出现严重记忆力下降，停药一个月。经一系列治疗后有缓解。免疫检查点抑制剂引起的神经系统毒性罕见，但包括免疫性多发性神经病变，格林·巴利综合征，重症肌无力等。

罕见毒性3：静坐不能

目前只发现有1例患者出现。一例58岁复发性肺腺癌男性患者，使用Nivolumab治疗后，第4天出现无法忍受的坐立不安，痛苦，所有治疗无效，逐渐加重。

罕见毒性4：毒性表皮坏死松解样反应

一例64岁复发性转移性黑色素瘤女性患者，经Nivolumab+Ipilimumab治疗，2周期后出现广泛的斑丘疹，伴大泡，皮肤松解。经过强的松和免疫抑制剂治疗后缓解。

其他

对于年龄较大患者，可能需要更加关注安全性。一项研究显示，131例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，49例PD患者有24%发生HPD，HPD与年龄显著相关，19%HPD患者≥65岁；PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在HPD上无显著差异。

IRAE的管理有五大支柱。第一是了解IRAE谱，能够识别免疫相关风险因素，告知患者及其治疗医生。第二是基线检查，进行治疗中、治疗后随访。第三是基线值、参考值等免疫治疗毒性相关的因素。第四是对症处理，根据患者情况进行治疗。最后是观察是否有不良反应、复发或免疫抑制并发症等。此外还要考虑是否停止免疫治疗，治疗是否仅累及某一特定器官，是否使用激素，以及是否使用其他免疫抑制药物等。

对于IRAE的管理，根据CTCAE严重程度分级：1级可以继续免疫治疗及后续应用；2级可能暂停使用免疫治疗；3级停用药物，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗；4级则永久停用免疫治疗。

目前没有关于免疫治疗安全管理的指南，期待2017年ASCO与NCCN将合作发布免疫治疗安全性管理指南。

免疫检查点抑制剂单药治疗的安全性和耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗安全性优于化疗。免疫检查点联合治疗初步数据显示，安全性良好。

免疫检查点抑制剂有独特的IRAE谱，是由于免疫活化或过度活化引起，常发生于治疗开始的1-6个月内，大部分是可逆的。常见的IRAE为皮肤、胃肠道、内分泌、肝、肺、肾等，但要警惕罕见毒性的发生。

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