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王洁:免疫治疗的罕见毒副作用

肿瘤评论2018-06-10 10:55:25

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在日前于广州召开的第14届中国肺癌高峰论坛上,中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授介绍了免疫治疗的罕见毒副作用。免疫治疗3/4级毒副反应发生率较低,一旦发生就很难处理。


第14届中国肺癌高峰论坛专题报道:

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免疫治疗的发展


晚期肺癌的治疗经历了几个阶段,20世纪40年代是化疗,到90年代开展靶向治疗,如今是免疫治疗。免疫治疗带来肿瘤治疗的革命性进展,但这些治疗方式都将继续发挥作用,无法取代。


免疫治疗中近几年发展迅速,其中免疫检查点抑制剂异军突起。2016年、2017年ASCO盘点研究进展时,免疫治疗都是作为十大进展之一。免疫检查点抑制剂引领了肿瘤免疫治疗2.0时代,为患者带来曙光。免疫治疗的相关研究展示出较好的治疗前景,但是也面临很多问题,如单药治疗是否需要选择人群,以及如何与其他药物联合(同步、序贯),而且在不良反应(AE)管理方面也没有太多经验。


毒副反应


化疗和靶向治疗对正常细胞和癌细胞都有杀伤作用,因此治疗中会出现一系列副反应。靶向治疗针对特定的驱动基因,重要脏器如心脏、神经系统没有驱动基因,因此这些脏器的副反应非常小。免疫治疗针对免疫系统,副反应是免疫系统激活导致的独特AE。免疫治疗出现的某些AE或许类似其他治疗模式,但是相似的AE有着不同的机制,需要不同的管理办法。


免疫相关不良反应(IRAE)是通过靶向CTLA-4和PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断剂使用,产生的一系列因T细胞组织浸润而导致的独特的毒性反应。有临床研究报道,受损皮肤和内脏的免疫组化显示CD4和CD8 T细胞浸润,并且高度激活的效应细胞与AE发生有相关性。


常见毒副作用


PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有独特的AE谱,AE可能累及各种器官,如皮肤、胃肠道、肝、内分泌,及其他少见炎症反应,以皮肤毒性最常见。研究显示,PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗安全性优于化疗,治疗相关AE发生率较低,3/4级发生率为10%-20%;PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗相比单药治疗,治疗相关AE发生率升高,但耐受性良好。一项随机临床研究的系统回顾及meta分析,纳入9项研究5353例患者的相关数据,发现实体肿瘤治疗中,Nivolumab/Pembrolizumab比标准治疗的所有级别的AE风险降低12%,3/4级AE风险降低61%。


对于PD-1和PD-L1抑制剂,理论上认为PD-L1抑制剂的副反应比PD-1抑制剂轻。一项汇总分析对比了PD-1与PD-L1抑制剂,结果显示,两者的AE发生率相似,3-5级AE发生率没有差异。但是这些研究患者基线特征、治疗线数以及PD-1/PD-L1治疗时间等不明确,安全性分析可能存在一定偏倚。


研究显示,大部分Nivolumab治疗相关性AE发生在开始治疗的1-6个月内。这些IRAE大部分是可逆的,内分泌毒性恢复时间更长一些。


罕见毒副作用


尽管IRAE最常发生的部位为皮肤、胃肠道、肝、内分泌、肺、肾等,但是要警惕罕见部位AE、IRAE可能发生在任何一个器官,除非已经发现病因,一些症状的产生要考虑IRAE的可能。


罕见毒性1:心肌炎


有报道,一例73岁转移性黑色素瘤女性患者,无自身免疫性病史和过敏史,无心脏病史。患者经过3线Pembrolizumab治疗,8周时病情稳定,15周时出现进行性呼吸困难,诊断为心肌炎。患者经过强的松以及针对心衰的治疗后,症状缓解,Pembrolizumab永久停药。另外一例65岁转移性黑色素瘤女性患者因胸痛、呼吸困难、乏力入院,入院12天开始第1剂Nivolumab+Ipilimumab联合治疗,常规检测发现有心肌炎、肌炎伴横纹肌溶解,24小时内心电图显示有重度损害,最终在24小时内死亡。


罕见毒性2:脑炎


有报道,一例64岁转移性黑色素瘤男性患者,3线Pembrolizumab治疗后,12个月出现严重记忆力下降,停药一个月。经一系列治疗后有缓解。免疫检查点抑制剂引起的神经系统毒性罕见,但包括免疫性多发性神经病变,格林·巴利综合征,重症肌无力等。


罕见毒性3:静坐不能


目前只发现有1例患者出现。一例58岁复发性肺腺癌男性患者,使用Nivolumab治疗后,第4天出现无法忍受的坐立不安,痛苦,所有治疗无效,逐渐加重。


罕见毒性4:毒性表皮坏死松解样反应


一例64岁复发性转移性黑色素瘤女性患者,经Nivolumab+Ipilimumab治疗,2周期后出现广泛的斑丘疹,伴大泡,皮肤松解。经过强的松和免疫抑制剂治疗后缓解。


其他


对于年龄较大患者,可能需要更加关注安全性。一项研究显示,131例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者,49例PD患者有24%发生HPD,HPD与年龄显著相关,19%HPD患者≥65岁;PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在HPD上无显著差异。


IRAE的管理


IRAE的管理有五大支柱。第一是了解IRAE谱,能够识别免疫相关风险因素,告知患者及其治疗医生。第二是基线检查,进行治疗中、治疗后随访。第三是基线值、参考值等免疫治疗毒性相关的因素。第四是对症处理,根据患者情况进行治疗。最后是观察是否有不良反应、复发或免疫抑制并发症等。此外还要考虑是否停止免疫治疗,治疗是否仅累及某一特定器官,是否使用激素,以及是否使用其他免疫抑制药物等。


对于IRAE的管理,根据CTCAE严重程度分级:1级可以继续免疫治疗及后续应用;2级可能暂停使用免疫治疗;3级停用药物,基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗;4级则永久停用免疫治疗。


目前没有关于免疫治疗安全管理的指南,期待2017年ASCO与NCCN将合作发布免疫治疗安全性管理指南。


总结



免疫检查点抑制剂单药治疗的安全性和耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗安全性优于化疗。免疫检查点联合治疗初步数据显示,安全性良好。


免疫检查点抑制剂有独特的IRAE谱,是由于免疫活化或过度活化引起,常发生于治疗开始的1-6个月内,大部分是可逆的。常见的IRAE为皮肤、胃肠道、内分泌、肝、肺、肾等,但要警惕罕见毒性的发生。

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本文系医邻网“肿瘤评论”编辑根据王教授报告视频整理,如有不当之处,请多多包涵。欢迎个人转载分享。其他任何媒体、网站如需转载或者引用,需在醒目位置标明“转自医邻网肿瘤评论”。

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